Vũ Duy Khánh sinh ra và lớn lên trong một gia đình nghệ thuật, bố là NSƯT Minh Hải diễn viên nhà hát cải lương Hà Nội.
Anh từng là thành viên của nhóm nhạc Thiên Hà Xanh. Anh bắt đầu đi hát từ năm 2005, và thực sự nổi lên vào năm 2008 với ca khúc Buồn.
Tiếp nối thành công, Vũ Duy Khánh ra mắt nhiều ca khúc, trong đó có những ca khúc do chính anh sáng tác. Một số hit tiêu biểu của anh có thể kể đến Buồn, Đau, Chỉ Khi Anh Một Mình (cùng Đạt G)...